研究紹介

ヘム獲得タンパク質HasA(工事中)

　緑膿菌は身の回りに広く分布する常在菌で、通常は病原性を示さないが、免疫力の低下した人にのみ病原性を示す日和見感染菌です。緑膿菌は多くの病原因子を生産して、肺炎、敗血症などを引き起こすため、特に院内感染などで知られている細菌です。また、最近では、抗生物質（抗菌剤）の不適切な使用などにより、複数の抗生物質に対して耐性を持った多剤耐性緑膿菌の出現が問題視されています。緑膿菌の薬剤耐性能の獲得スピードは速く、新しい抗菌剤が開発されても、すぐに耐性を獲得してしまうため、治療が難しいという問題が発生してきています。そのため、抗菌剤とは異なるメカニズムでの殺菌方法が強く求められています。

　緑膿菌は私たち人間と同様に生育のために鉄を必要としています。そのため、外界から鉄を獲得する様々な機構を発達させています。その1つがヘム獲得機構（Has: heme acquisition system）と呼ばれるものです。この機構はヒトなどの宿主が持っているヘムタンパク質（例えばヘモグロビン）から鉄錯体であるヘムを奪い取って、緑膿菌が取り込み、鉄源として利用する機構で、通常、鉄源が不足した環境で使われる機構です。

　ヘム獲得機構の最初の段階は、緑膿菌がHasA（ヘムを持っていない状態、アポHasA）と呼ばれる小型タンパク質を外部に分泌するところから始まります。アポHasAはヘムとの結合力が強く、宿主のヘムタンパク質からヘムを奪い取ります。続いて、緑膿菌表面に存在するHasA専用の受容体HasRを用いて、ヘムを結合したHasA（ホロHasA）を選択的に結合し、ホロHasAからヘムを受け取り、鉄源とするために緑膿菌内部へとヘムを送り込みます。このヘム獲得機構は緑膿菌が生育するために必要なシステムで、この機構をストップさせてしまうと、緑膿菌は必要な鉄源を確保できず、増殖が停止してしまいます。

　私たちの研究グループでは上述のヘム獲得機構に関与する小型タンパク質HasAに着目して研究を行っています。これまでにヘムを持っていないアポHasAが天然のヘム以外に、様々な種類の合成金属錯体をヘムの代わりに結合できることを発見しました。例えば、ヘムよりも大きな平面構造を持つ鉄フタロシアニン（FePc）を結合させたHasA (FePc-HasA)は、天然に存在しない人工の合成金属錯体を結合していながら、タンパク質の構造は天然のヘムを結合したホロHasAとほぼ一致し、FePc-HasAもホロHasAと同様に緑膿菌の専用受容体HasRと結合できることを見出しました。さらに、FePcは天然のヘムよりも大きな構造を有しているため、HasRを通過することが出来ず、緑膿菌のヘム獲得機構をブロックすることを発見いたしました。実際に、鉄不足環境下でFePc-HasAを緑膿菌に加えても、緑膿菌は鉄源を確保できずに増殖できないことを確認しています。私たちは今回のようなホロHasAのヘムを合成金属錯体に交換した人工的なHasAが緑膿菌の増殖阻害剤としての利用を研究しています。この手法は、従来の抗菌剤を使った殺菌法と異なり、緑膿菌自体が持っているシステムを利用しており、緑膿菌は耐性獲得しにくいことが期待されます。また、HasAとHasRは緑膿菌固有のもので、緑膿菌以外（例えば、宿主であるヒトや、私たちの体内に存在している常在菌）には作用しません。そのため、副作用の少ない、緑膿菌のみを狙い撃ちするような治療法になると期待しています。その他に、FePc以外にも様々な合成金属錯体をHasAと複合化させ、合成金属の構造、性質の違いが緑膿菌の増殖阻害に与える影響なども調査しています。